除菌過(guò)濾工藝及系統設計
標簽： 折疊濾芯
過(guò)濾工藝的設計
1、除菌過(guò)濾
藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過(guò)濾器供應商時(shí)，應審核供應商提供的驗證文件和質(zhì)量證書(shū)，確保選擇的過(guò)濾器是除菌級過(guò)濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將除菌過(guò)濾器廠(chǎng)家作為供應商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計或工廠(chǎng)現場(chǎng)審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。
- 過(guò)濾工藝設計時(shí)，應根據待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過(guò)濾器并確定過(guò)程參數：對于除菌過(guò)濾來(lái)說(shuō)，什么是合適的過(guò)濾器呢？法規要求：除菌過(guò)濾工藝應根據工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過(guò)濾效力）的除菌級過(guò)濾器。0.1微米的除菌級過(guò)濾器通常用于支原體的去除。
- 對無(wú)菌藥品生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過(guò)濾前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml：這條明確了過(guò)濾前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物水平，如果達不到這個(gè)要求，需要先通過(guò)預過(guò)濾降低微生物負荷，才能進(jìn)行除菌過(guò)濾。
2、過(guò)濾工藝設計需考慮的點(diǎn)
| 過(guò)濾器材質(zhì) | 選擇過(guò)濾器材質(zhì)時(shí)，應充分考察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過(guò)濾器不得脫落纖維，嚴禁使用含有石棉的過(guò)濾器。 | 過(guò)濾膜的化學(xué)兼容性是指其在接觸液體時(shí)可能發(fā)生的變形、溶解、析出或強度改變等情況。在過(guò)濾典型的水溶液時(shí)，這種情況較少發(fā)生。但在極端pH或有機溶劑存在的情況下，可能發(fā)生類(lèi)似的情況。 |
| 過(guò)濾面積 | 合理的過(guò)濾膜面積需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的方法評估后得出。面積過(guò)大可能導致產(chǎn)品收率下降、過(guò)濾成本上升；過(guò)濾面積過(guò)小可能導致過(guò)濾時(shí)間延長(cháng)、中途堵塞甚至產(chǎn)品報廢。 | 通常情況下，在選擇合適的過(guò)濾裝置前需要進(jìn)行Vmax小試實(shí)驗以確定過(guò)濾膜面積。但進(jìn)行某些非堵塞性水樣液體的過(guò)濾（如某些大輸液和緩沖液）時(shí)，可簡(jiǎn)單采用供應商提供的壓力流速曲線(xiàn)進(jìn)行過(guò)濾面積和過(guò)濾裝置的選擇。設置一定的安全系數以保證過(guò)濾過(guò)程順利進(jìn)行。 |
| 過(guò)濾系統結構 | 應注意過(guò)濾系統結構的合理性，避免存在衛生死角。過(guò)濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應根據工藝需要，選擇合適的進(jìn)出口大小。 | 不同過(guò)濾器接口內徑大小不同，在一定流速下的壓差也會(huì )有較大差異。另外，過(guò)濾方向不同的過(guò)濾器壓差也會(huì )有差異。 |
| 過(guò)濾器參數 | 選擇過(guò)濾器時(shí)，應根據實(shí)際工藝要求，確定過(guò)濾溫度范圍、最長(cháng)過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速、滅菌條件、進(jìn)出口壓差范圍或過(guò)濾流速范圍等工藝參數，并確認這些參數是否在可承受范圍內。 | 這條規定了除菌過(guò)濾工藝必須明確過(guò)濾工藝的相關(guān)參數，這些參數的確定需要進(jìn)行工藝驗證，詳情可見(jiàn)上期《除菌過(guò)濾技術(shù)及應用指南》要點(diǎn)解讀之除菌過(guò)濾驗證 |
過(guò)濾系統的設計
1、序列過(guò)濾
通常通過(guò)兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過(guò)濾方式，統稱(chēng)為序列過(guò)濾：由預過(guò)濾器和除菌過(guò)濾器（在這里也可以成為終端過(guò)濾器）組成。這種組合多用于可最終滅菌產(chǎn)品。預過(guò)濾器可以使用大孔徑的膜濾芯或PP濾芯）另一種序列過(guò)濾系統是指在過(guò)濾工藝中經(jīng)過(guò)驗證需要一系列（兩個(gè)或以上）的除菌級過(guò)濾器才能達到除菌效果的系統，那么這一系列的過(guò)濾器被認為是一個(gè)除菌單元，在使用后必須全部通過(guò)完整性測試。過(guò)濾器使用后，除菌過(guò)濾器必須全部通過(guò)完整性測試。
2、冗余過(guò)濾
序列過(guò)濾系統中，如果在最終除菌過(guò)濾器前增加一個(gè)除菌級過(guò)濾器，并且確保兩個(gè)過(guò)濾器之間無(wú)菌，以及控制過(guò)濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱(chēng)為冗余過(guò)濾系統。冗余過(guò)濾系統中，接近灌裝點(diǎn)的過(guò)濾器稱(chēng)為主過(guò)濾器，其前端的過(guò)濾器則稱(chēng)為冗余過(guò)濾器。由兩級除菌級過(guò)濾器串聯(lián)組成。多用于非最終滅菌產(chǎn)品。兩級除菌級過(guò)濾器都是經(jīng)過(guò)驗證的，每級濾芯都可以單獨起到除菌過(guò)濾的效果。
3、過(guò)濾系統設計需考慮的點(diǎn)
- 過(guò)濾器位置設計時(shí)應該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據產(chǎn)品批量、管路長(cháng)短、安裝和滅菌方便性等，確認過(guò)濾器安裝的區域和位置。（解讀：為了防止在高風(fēng)險區域釋放有菌氣體或液體，除菌過(guò)濾器系統中的首級濾器應盡可能安置在無(wú)菌區域外。而第二級過(guò)濾器可根據產(chǎn)品批量大小、管路長(cháng)短、滅菌和安裝方便性等，安置在C級，或B級，或A級區。）
- 應考慮過(guò)濾器完整性測試的方便性及其給系統帶來(lái)的微生物污染風(fēng)險。過(guò)濾器滅菌后，接觸其下游系統的氣體和沖洗液體必須是無(wú)菌的。
- 應充分考慮系統滅菌的安全性和方便性。使用在線(xiàn)滅菌方式時(shí)，應考慮系統內冷空氣及冷凝水的排放問(wèn)題，從而保證系統溫度最低點(diǎn)也能達到預期的F0值。采用離線(xiàn)方法滅菌時(shí)，應充分考慮轉移和安裝過(guò)程的風(fēng)險。
4、一次性過(guò)濾系統設計需考慮的點(diǎn)
- 需進(jìn)行使用前完整性測試或預沖洗
- 上游連接管路的耐壓性、下游的無(wú)菌性、下游能提供足夠的空間進(jìn)行排氣排水
- 如果使用一次性無(wú)菌連接裝置，應有文件證明不會(huì )有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險
5、注意事項
- 在設計除菌過(guò)濾系統時(shí)，應充分認識除菌過(guò)濾工藝的局限性。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來(lái)彌補除菌過(guò)濾的不足。（解讀：在設計除菌過(guò)濾系統時(shí)，應充分認識除菌過(guò)濾工藝的局限性，比如不能將病毒和支原體全部濾除）
- 冗余過(guò)濾系統使用后，如果主過(guò)濾器完整性測試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過(guò)濾器完整性測試失敗，冗余過(guò)濾器必須通過(guò)完整性測試。（解讀：過(guò)濾器使用后，只需對后端的濾芯進(jìn)行完整性測試。只有在后端濾芯完整性測試失敗的情況下才需要對前端濾芯進(jìn)行完整性測試。其目的是為了避免濾芯完整性失敗導致的整批次藥品損失。）
序列過(guò)濾VS冗余過(guò)濾
以下情況，除菌過(guò)濾工藝被認為是冗余過(guò)濾：
- 兩個(gè)過(guò)濾器都是除菌級過(guò)濾器
- 兩個(gè)過(guò)濾器之間的流體流道是無(wú)菌的
- 到達第一級過(guò)濾器前的料液生物負荷小于10cfu/100ml
- 兩個(gè)過(guò)濾器應可以分別進(jìn)行完整性測試
冗余過(guò)濾器是法規必須要求嗎？
- CFDA要求：盡可能采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器，最終的除菌過(guò)濾濾器應當盡可能接近灌裝點(diǎn)。
- FDA要求：Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases.
- 歐盟要求：A second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable.
由上可見(jiàn)，冗余過(guò)濾是一種降低風(fēng)險的設計方式，是法規建議而并不是要求。企業(yè)應根據風(fēng)險評估確定是否需要冗余過(guò)濾，建議加入冗余過(guò)濾。從現狀來(lái)看，在新車(chē)間設計時(shí)，冗余過(guò)濾已成為標配。
參考文獻：
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（2010年修訂）及附錄
[2] PDA Technical Report No.40, Sterilizing Filtration of Gases.
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilizing Filtration of Liquids.
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004.
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.
[6] http://www.dr-techgz.com.cn/Article-100717.html
[7] 國家藥品監督管理局《除菌過(guò)濾技術(shù)及應用指南》(2018.10)
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